Application des modes statiques à l'étude de la flexibilité des protéines : vers un processus de docking

La compréhension des interactions entre molécules biologiques passe aujourd'hui par le développement d'outils de simulation à l'échelle atomique. De la conception de médicaments aux biotechnologies, la modélisation tient un rôle important en matière d'interprétation et de prédiction de ces phénomènes. Les algorithmes existants se montrent peu satisfaisants, car ils ne traitent pas correctement la flexibilité conformationnelle des macromolécules. C'est dans ce contexte qu'a été développée au sein du laboratoire une méthode nouvelle qui permet le traitement de la flexibilité totale du système : les modes statiques. Cette méthode, basée sur le concept "induced-fit" d'arrimage de macromolécules (ou docking), est capable de calculer les déformations d'une molécule induites par une force appliquée sur un atome dans une direction de l'espace : un mode statique. L'efficacité de ce modèle a été démontré par des travaux effectués sur des biomolécules telles que les protéines et les acides nucléiques. Grâce à cette méthode, le docking se résume au calcul d'interactions entre sites réactionnels et des déformations induites. Nous montrons dans cette thèse comment les modes statiques permettent de "cartographier" les déformations d'une molécule. Cette méthode nous a également permis de décrire comment réagi une molécule (le peptide Amyloïde beta(1-16)) suite au passage d'un ion métallique, notamment les changements conformationnels engendrés. Cette application que nous avons appelée "sonde électrostatique", est également le premier pas vers un processus de docking moléculaire utilisant le modèle des modes statiques.The understanding of bio-molecular interactions needs the development of atomic scale modeling tools. From drug design to biotechnologies, modeling has a key role in terms of prediction or interpretation of these phenomenons. The existing algorithms are not fully satisfying, because they do not treat correctly the macro-molecular conformational flexibility. In this context, a new method has been developed in the laboratory, which treat the total flexibility of the system : the static modes. This method, based on the induced-fit docking concept, is able to calculate the deformations of a molecule induced by an force applied on an atom in one direction : a static mode. The efficiency of the model has been demonstrated by results obtained on biomolecules such as nucleic acids or proteins. Thanks to this method, docking can be seen as the calculation of interactions between reaction sites and the induced deformations. In this thesis, we show how the static modes can be used to map the the deformations of a molecule. This method also allowed to describe the conformational changes of a molecule (A beta(1-16) peptide) induced by a metallic ion. This application, which was called "electrostatic probe", is also the first step toward a docking process using the static modes

Application des modes statiques à l'étude de la flexibilité des protéines (vers un processus de docking)

TOULOUSE3-BU Sciences (315552104) / SudocSudocFranceF

The Static Modes: An alternative approach for the treatment of macro- and bio-molecular induced-fit flexibility

International audienceWe present a new competitive method for the atomic scale treatment of macromolecular flexibility called Static Mode method. This method is based on the “induced-fit” concept, i.e. it maps the intrinsic deformations of a macromolecule subject to diverse external excitations. The algorithm makes it possible to obtain a set of deformations, each one corresponding to a specific interaction on a specific molecular site, in terms of force constants contained in the energy model. In this frame, the docking problem can be expressed in terms of interaction sites between the two molecules, the molecular deformations being extracted from the pre-calculated Static Modes of each molecule. Some preliminary basic examples aimed at illustrating potential applications where macro- or bio-molecular flexibility is of key importance are given: flexibility inducing conformational changes in the case of furanose ring and flexibility for the characterization, including allostery, of poly(N-isopropylacrylamide)(P-NIPAM) active sites. We also discuss how this procedure allows “induced-fit” flexible molecular docking, beyond state-of-the-art semi-rigid methods

Atomic Scale Determination of Enzyme Flexibility and Active Site Stability through Static Modes: Case of Dihydrofolate Reductase

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The electrostatic probe: a tool for the investigation of the A beta(1-16) peptide deformations using the static modes

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Atomic-scale determination of DNA conformational response to strained furanose a static mode approach

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Deformation of thiolated nucleic acid deposited on a silicon surface: A Static Mode approach

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